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Muster widerspruch jura

Im Kontext polygener Studien von Mustern in menschlichen kortikalen Hirnregionen gibt es eine Reihe von Ansätzen, die man verfolgen könnte, sowie wichtige Fragen, die zu berücksichtigen sind. Beispielsweise liefern bivariate Varianzkomponenten oder gemischte Modelle eine Schätzung des Variationsanteils in jedem der beiden Phänotypen, der auf gemeinsame genetische Faktoren zurückzuführen ist [11]. Solche Analysen können über Ahnentafel- und Zwillingsstudien verfolgt werden [12–14]. Alternativ kann man tatsächliche Genotypinformationen über nicht verwandte Personen nutzen, indem man die genotypische Ähnlichkeit, die über die genotypisierte Loci geschätzt wird, mit der phänotypischen Ähnlichkeit kontrastiert. Das Ergebnis wäre eine Schätzung der genetischen Korrelation rg, die einfach die genetische Kovarianz dividiert durch das Produkt der genetischen Standardabweichungen jeder Region [11, 15]. In praktischer Hinsicht kann die genetische Korrelation als der Grad betrachtet werden, in dem sich die genetischen Determinanten von zwei (oder mehr) Phänotypen überschneiden. Zuvor haben wir genetische Korrelationen kortikaler Hirnregionen auf der Grundlage des Zwillingsmodells untersucht [16]. In unserer vorliegenden Studie haben wir die Untersuchungen auf die Nutzung genomischer Daten und transkriptomischer Daten von nicht verwandten Personen ausgedehnt. Wir verwendeten Standard-Varianzkomponentenmodelle, um sowohl unsere Stichprobe von 466 Zwillingen (Vietnam Era Twin Study of Aging (VETSA) Kohorte) als auch eine kombinierte Stichprobe von 2.364 nicht verwandten Individuen mit genomweiten Genotypdaten aus fünf verschiedenen Kohortenstudien (die wir als “kombinierte 5-Kohorte”- oder “C5C”-Probe bezeichnen) zu analysieren.

Wir ergänzen diese zwei- und genotypbasierten Analysen durch Studien über die Korrelationen zwischen den Expressionsniveaus von Genen über die kortikalen Regionen hinweg in 6 postmortalen Hirnproben [17, 18]. Neben dem visuellen Vergleich der Korrelationsmatrizen und der strengen Prüfung der Ähnlichkeiten zwischen ihnen mit Mantel-Tests untersuchten wir auch, wie die genetischen Beziehungen zwischen Regionen diese Regionen zusammenführen. Wir nahmen einen Durchschnitt über die zwei genetischen Korrelationen von VETSA (Abb. 2A), genotypbasierte genetische Korrelationen von C5C (Abb. 2B) und Genexpressionsähnlichkeit von Allen Human Brain Atlas, die auf [-1,+1] skaliert wurden (Abb. 2C). Anschließend führten wir eine hierarchische mittlere Verknüpfungsclusterbildung auf den gemittelten genetischen Korrelationen (umgerechnet in Entfernungen) zwischen kortikalen Regionen durch, wobei die Ergebnisse in Abb. 2D dargestellt wurden.

Der Cluster der obersten Ebene entspricht im Wesentlichen dem Muster des Frontallappens im Vergleich zu anderen Lappen (zeitlich, parietal und okzipital), wobei die überlegene zeitliche (Cluster 6) die einzige Ausnahme ist. Innerhalb jedes Top-Clusters werden benachbarte kortikale Regionen in der Regel durch ihre genetischen Korrelationen gruppiert. Wir betonen hier, dass die genetischen Beziehungen über unabhängige Datensätze in verschiedenen Studiendesigns mit genetischen Korrelationen gemittelt werden, die mit verschiedenen Methoden abgeleitet wurden. Unsere integrierten Analysen ergaben drei Hauptergebnisse: (1) Wir beobachteten die Konsistenz eines genetisch basierten kortikalen Paketierungsschemas unter unserer Zwillingsprobe und c5C-Probe von nicht verwandten Personen. Die effektive Anzahl unabhängiger Phänotypen aus den 12 kortikalen Regionen wurde für beide Probensätze auf 11 bis 12 geschätzt, was darauf hindeutet, dass die Parodivierung phänotypisch und genetisch unterschiedliche kortikale Unterteilungen innerhalb der räumlichen Auflösung unserer Gehirnbilder identifizierte. (2) Die genetischen Korrelationen der Oberfläche zwischen kortikalen Regionen, die durch Zwillingsmodellierung geschätzt wurden, entsprachen in hohem Maße denen, die anhand einer unabhängigen Stichprobe von 2.364 nicht verwandten Individuen von genomweiten genetischen Markern geschätzt wurden. In ähnlicher Weise entsprach das Gen-Co-Expressionsmuster zwischen kortikalen Regionen in sechs postmortalen Gehirnen auch in hohem Maße mit genetischen Korrelationen zwischen den Oberflächenderbeenungen der kortikalen Regionen, die aus einer Zwillings- oder Genotyp-basierten Analyse geschätzt wurden. (3) Wir stellten fest, dass die Mehrheit der Gene (71,4%) wurden allgegenwärtig im Kortex exprimiert, während die Minderheit der Gene regionsspezifische Expressionsmuster zeigte.